Studio Fase 2 Manhattan

Studio Fase 2 Manhattan

desametasone

Su PHARMASTAR – IL GIORNALE ON LINE SUI FARMCI è stato recentemente pubblicato un redazionale che descrive gli incoraggianti risultati dello studio di fase 2 MANHATTAN sul trattamento del mieloma multiplo che prevede l’utilizzo della tripletta (carfilzomib, lenalidomide e desametasone) più daratumumab. La formulazione orale si conferma la via di somministrazione di prima scelta per il desametasone nel trattamento del mieloma multiplo.                                                                                                                                

Il lavoro è stato  pubblicato su “JAMA ONCOLOGY”.                                                                                                                                  

Di seguito il link del redazionale sulla rivista PHARMASTAR 

https://www.pharmastar.it/news/oncoemato/mieloma-multiplo-risposta-senza-precedenti-con-daratumumab-in-combinazione-con-la-tripletta-in-prima-linea-35408

Mieloma multiplo, risposta senza precedenti con daratumumab in combinazione con la tripletta in prima linea

La formulazione orale si conferma la via di somministrazione di prima scelta per il desametasone nel trattamento del mieloma multiplo.

Lo studio di fase 2 MANHATTAN, infatti prevede l’utilizzo desametasone orale o endovena ogni settimana (40 mg per i cicli da 1 a 4, seguiti da 20 mg) 

L’aggiunta dell’anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab a un regime settimanale di tre farmaci per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi ha prodotto tassi estremamente elevati di non rilevabilità della malattia minima residua (MRD) nello studio a braccio singolo di fase 2 MANHATTAN, pubblicato di recente sulla rivista Jama Oncology.
Nello studio, la percentuale di pazienti che ha raggiunto l’MRD-negatività prima del trapianto è stata del 71% (IC al 95% 54-83%) dopo 8 cicli di daratumumab più carfilzomib, lenalidomide e desametasone.
«I risultati di negatività dell’MRD osservati con questa combinazione sono circa del 20% superiori ai tassi riportati in precedenza nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi e trattati con la sola tripletta. Si può quindi concludere che daratumumab in associazione a una terapia backbone di combinazione esistente consente di ottenere un beneficio clinicamente significativo» scrivono gli autori della ricerca, coordinati da Ola Landgren, del Sylvester Comprehensive Cancer Center di Miami
Inoltre, il tasso di non rilevabilità della MRD, definito dagli autori «senza precedenti», è stato ottenuto senza sottoporre i pazienti alla chemioterapia con melfalan ad alte dosi e trapianto di cellule emopoietiche autologhe, sottolineano gli sperimentatori.
In generale, tutti i pazienti valutabili nello studio (41) hanno risposto al trattamento, ma ancor più significativo è che il 95% ha ottenuto una risposta completa o una risposta parziale molto buona. I tassi di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e di sopravvivenza globale (OS) a un anno sono stati del 98% (IC al 95% 93-100%) e del 100%, rispettivamente
Questi risultati, osservano Landgren e colleghi, sono in accordo con i dati di due recenti metanalisi che hanno dimostrato come vi sia una correlazione tra raggiungimento dell’MRD-negatività e PFS e OS più lunghe nei pazienti con mieloma multiplo non trattato in precedenza.

Lo studio MANHATTAN
Lo studio MANHATTANha esaminato la combinazione di daratumumab con la tripletta carfilzomib, lenalidomide e desametasone in 41 pazienti valutabili con mieloma multiplo di nuova diagnosi. I pazienti avevano un’età mediana di 59 anni, il 61% erano donne e poco meno della metà aveva una malattia ad alto rischio.
L’obiettivo dello studio era valutare la sicurezza e l’efficacia della combinazione di carfilzomib con la tripletta standard lenalidomide, desametasone e daratumumab in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non sottoposti a chemioterapia con melfalan ad alte dosi e al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.
Il trattamento consisteva in 8 cicli di carfilzomib (20/56 mg/m2 endovena nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni), lenalidomide (25 mg per via orale nei giorni da 1 a 21), desametasone orale o endovena ogni settimana (40 mg per i cicli da 1 a 4, seguiti da 20 mg) e daratumumab endovena (16 mg/kg nei giorni 1, 8, 15 e 22 per i cicli 1 e 2; nei giorni 1 e 15 per i cicli da 3 a 6; al giorno 1 per i cicli 7 e 8).
L’endpoint primario dello studio era la non rilevabilità della MRD, definita con una sensibilità pari a 10-5 nel campione midollare.
Età e rischio citogenetico non associati all’MRD-negatività
L’età (< 60 contro ≥ 60 anni) e lo stato di rischio citogenetico (alto contro rischio standard) non sono risultati significativamente associati alla negatività dell’MRD (OR 0,48 con IC al 95% 0,08-2,3 e P = 0,32 e OR 1,7 con IC al 95% 0,36-8,6 e  P = 0,50, rispettivamente).
I pazienti hanno raggiunto la negatività della MRD con una mediana di 6 cicli. Degli otto pazienti che hanno raggiunto la negatività dell’MRD e sono stati valutati a un anno, sette hanno mantenuto tale livello di risposta.

Il profilo di sicurezza
Il regime a quattro farmaci non ha prodotto tossicità aggiuntive di grado ≥ 3 rispetto alla sola tripletta standard.
Gli eventi avversi comuni di grado 3/4 includevano neutropenia (27%), rash (9%), infezione polmonare (7%) e aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (4%), mentre non si è registrata alcuna neuropatia periferica di grado ≥ 3.
Eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati nel 18% dei pazienti, tra questi, l’infezione polmonare è risultata la più comune; un paziente ha sviluppato una sindrome coronarica acuta durante lo studio e ha interrotto la terapia.
Reazioni correlate all’infusione con daratumumab di grado 2 si sono verificate nel 40% dei pazienti, tutte durante la somministrazione iniziale, e non si è resa necessaria l’interruzione del trattamento. Complessivamente, 17 pazienti hanno richiesto riduzioni della dose di lenalidomide e per 22 è stata necessaria la riduzione di desametasone.
Un paziente ha interrotto la terapia dopo aver sviluppato un cancro ai polmoni e un altro per l’esigenza di ridurre le visite di controllo durante la pandemia di COVID-19.

Risultati coerenti con quelli dello studio GRIFFIN
I risultati dello studio MANHATTAN sono concordi con quelli ottenuti in altro recente studio di fase 2, lo studio GRIFFIN. In quest’ultimo, infatti, sono stati osservati migliori tassi di non rilevabilità della MRD e una migliore risposta completa stringente nei pazienti con mieloma e idonei al trapianto trattati con daratumumab più bortezomib, lenalidomide e desametasone, rispetto a quelli trattati con la sola tripletta.
Inoltre, nello studio GRIFFIN, i pazienti hanno raggiunto un tasso di MRD-negatività nel 51% dei casi, dopo 4 cicli di daratumumab più la tripletta, a cui sono seguiti il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche e successivamente altri 2 cicli della combinazione.

Serve uno studio randomizzato
«Sebbene i risultati dei due studi di fase 2, GRIFFIN e MANHATTAN, siano sorprendenti dal punto di vista della MRD-negatività, uno studio randomizzato che dimostri un beneficio a lungo termine con la combinazione segnerebbe la svolta in questa patologia», ha commentato Sarah Holstein, dell’Università del Nebraska Medical Center di Omaha.

La Holstein, che non è coinvolta nella sperimentazione, ha dichiarato inoltre che, sebbene la terapia con daratumumab più la tripletta possa essere un trattamento fattibile in alcuni pazienti, al momento non ci sono ancora sufficienti evidenze per i regimi a quattro farmaci nel setting dei pazienti idonei al trapianto.
Secondo l’esperta, dunque, è prematuro affermare che, allo stato attuale, la quadruplice terapia debba considerarsi lo standard di cura per tutti i pazienti di nuova diagnosi.
Tuttavia, la combinazione di daratumumab più carfilzomib, lenalidomide e desametasone sarà valutata ulteriormente in un nuovo grande studio clinico multicentrico randomizzato, lo studio ADVANCE, attualmente in fase di arruolamento, nel quale il regime a quattro farmaci sarà confrontato con l’attuale standard di cura in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi.


Bibliografia
O. Landgren, et al. Safety and effectiveness of weekly carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone, and daratumumab combination therapy for patients with newly diagnosed multiple myeloma: The MANHATTAN nonrandomized clinical trial. JAMA Oncol 2021; doi: 10.1001/jamaoncol.2021.0611. Link

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